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        • 产品名称: 国内外相关的临床研究资料综述
        • 产品编号: 2106
        • 上架时间: 2014-11-17
        • 浏览次数: 28
            吲达帕胺的临床研究综述
            吲达帕胺具有降压利尿双重作用的药物,口服吸收迅速而完全,疗效可靠,临床用于治疗各种高血压和水肿。可单独应用,也可配伍应用。其特点是长期应用不产生低钾性中毒和高尿酸症。肾功能不全不影响疗效,不引起蓄积性中毒。
        吲达帕胺国内外应用已达万例以上,毒性很低,治疗指数(LD50—ED50)达1000以上,对血液、神经、呼吸、消化系统无不良反应,亦无致突变、致癌及致畸作用。对各种生理功能和生化指标均无明显影响,血钾和尿酸变化也在正常范围内,不需补钾,副作用发生率低,文献报道为0.1%~1.3%,有轻度胃肠反应、口干、失眠、鼻粘膜充血等。口服后吸收很快,30分钟血浓度即达最大值,健康人一次口服10mg,30分钟血浓度为140±50ng/ml;每天口服2.5mg,连服15天,在3天内血药浓度达30ng/ml,以后维持于此水平。本药80%与血浆蛋白结合,绝对生物利用度高达94%。疗效高达80~90%。现就近年来吲达帕胺的临床应用综述如下:
        1. 降压疗效
           自1973年IDP在欧洲应用于临床以来,国内外已有较多的临床应用报告。Mim ran等[1]报道,2 184名高血压病患者,包括新病例和用其它药物不能控制血压者,给予吲达帕胺2.5 mg/日治疗至少3个月,1月后血压即明显下降,2月达最大值,然后维持此水平,10%的患者1月后加服一种β-阻滞剂,其中65.7%的患者血压下降达正常范围,对重度高血压患者效果更好,降压效果为轻度的3倍。平均血压由治疗前的24.7/ 13.9kPa(185 / 104 mmHg,1 kPa=7.5 mmHg)下降至20.7/ 11.6kPa。吲达帕胺治疗老年高血压的效果亦令人满意,降压作用出现较早且疗效好。2042 例老年高血压病患者服用吲达帕胺2.5 mg/日,持续2~6月,约70%的高血压被控制。血压下降渐进而平稳,2~4周血压下降约2.4 / 1.33kPa,8~10周稳定下降2.8 / 2 kP a[3]。
           国内文献关于吲达帕胺用于治疗高血压病的报道,大多2.5 mg每日1次,服药及观察时间从4周至2年不等,对轻至重度的高血压病均有效,与国外报道比较降压疗效相仿或略好,但起效时间比国外报道早。轻、中度高血压病患者服用吲达帕胺2周后,即出现明显的降压作用,8周后2/3以上的患者血压恢复正常[2]。中、重度高血压病患者服用吲达帕胺后,大多24~48小时见效,7天左右血压下降至稳定水平[4]。
        2. 逆转左心室肥厚[5~9]
            左心室肥厚(LVH)是心脏病发作,心力衰竭,心律失常等心血管疾病发生和死亡的最危险因素之一。近年来许多研究证实吲达帕胺能有效逆转LVH。伴LVH高血压患者每天一次口服吲达帕胺 2.5 mg,疗程为6个月。治疗者的左室后壁及室间隔厚度明显变薄,左室心肌重量指数显著降低;而左室内径,左心室收缩功能和大多数舒张功能指标变化不大,表明吲达帕胺逆转LVH主要是室壁厚度变薄而非心腔变小。覃顺寿等发现,治疗组16例患者经过2个月治疗后,当血压≤18.6/12 kPa(12例)时,治疗者肥厚心肌开始逆转(2例)。4个月时心肌逆转速度达峰值(12例)。5个月后速度减慢(12例),反映血压降低时间与肥厚心肌逆转的时间有一定关系。4例没有变化,其中合并心衰2例,糖尿病2例,提示肥厚心肌逆转可受并发症的影响。
        3. 肾脏的保护作用[10~15]
            一般人群的尿微量白蛋白(UAlb)的排泄与血压无关,但原发性高血压病患者(EH)的UAlb排泄与血压有关,并证实UAlb增多可作为EH早期血管损伤和肾小球滤膜屏障受损的指标。另外,高血压所致肾功能损伤与血压密切相关,以及UAlb减少与血压降低有关。吲达帕胺在使血压降低的同时,能显著降低UAlb、UalM(尿al微球蛋白),显示高血压患者的近端肾小管功能有所恢复。J.R.Frank等研究认为吲达帕胺和卡托普利等ACE抑制剂一样,能有效降低糖尿病患者的UAlb。阎西艴等报道,110例高血压患者在服用吲达帕胺的5年随访中,尿素氮由5.1±1.6 mmol/l降至3.9±1.2 mmol/l(P<0.01),尿酸由347.5±137.5 μmmol/l升至关419.5±107.7 μmmol/l(P<0.01)。其它参数尿肌酐,血肌酐,血尿素氮等影响不大。提示吲达帕胺有保护肾功能的作用,高血压伴高尿酸症用吲达帕胺应监测其尿酸水平。
        4 . 对脑供血的影响
           吲达帕胺具有明显的血管扩张作用,还可改善血液流变学[16]。因此,可能有一定的改善脑供血的作用,但这方面的研究较少。吉俭等[18]报道,吲达帕胺对Ⅰ、Ⅱ期高血压病患者能有效地改善血液高粘滞状态,使血浆比粘度及全血比粘度的高切变值和低切变值均显著降低。吲达帕胺还能增加PGI2的合成,降低TXA2,从而改变两者比值,抑制Ⅱ期血小板聚集作用。张美祥等[17]报道吲达帕胺组治疗前有13例曾发生脑卒中,另有3例曾发生过暂时性脑缺血发作,治疗后均病情稳定或改善。
        5. 对血脂代谢的影响[14,19]
            阎西艴等报道,吲达帕胺(维持量2.5 mg~5 mg/d)对110例高血压患者的5年治疗后,患者的总胆固醇水平有显著降低,认为长期服用吲达帕胺有利于动脉粥样硬化的防治。MC Martins等研究结果显示,吲达帕胺对胆固醇,甘油三酯,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的影响不大。许多动物模型实验[20~22] 认为吲达帕胺对血脂代谢有良好作用,预防动脉粥样硬化,这与吲达帕胺清除自由基的作用有关。Vergely[23] 等研究发现吲达帕胺的体内主要代谢物5-OH吲达帕胺清除自由基的能力比吲达帕胺更强。总之,吲达帕胺对血脂代谢的影响有待进一步的证实。
        6. 甲襞微循环的影响[24]
            甲襞微循环是人体皮肤微循环的一部分,它在一定程度上可反映全身微循环的状态。陆光华等研究发现,吲达帕胺可显著改善高血压患者的甲襞微循环。高血压患者每日口服吲达帕胺2.5 mg~5 mg,疗程4周,以氨酰心安为对照组。治疗者甲襞微循环管襻形态,血液流态,襻周状态积分值及总积分值均显著下降,微血管体积密度,线密度显著增加,血流速度明显加快,与对照组有显著差异。
        7. 中枢性尿崩症[25]
            周广智等用吲达帕胺治疗10例中枢性尿崩症,以氢氯噻嗪为对照组,患者用药1天后尿量开始减少,第3天尿量减少约48.5%,尿渗透压上升约1.36倍,治疗后6天上述指标没有进一步改善。吲达帕胺的疗效与氢氯噻嗪比较无显著差异。提示吲达帕胺是治疗中枢性尿崩症的一种有效药物。方法:吲达帕胺每天的维持量为2.5~7.5 mg。
        8. 自发性高尿钙症[19]
            含钙盐肾结石占全部肾结石的80%~95%,复发性肾结石形成与各种代谢紊乱有关,其中高尿钙在肾结石发病中起非常重要的作用。12例复发性肾结石和高尿钙患者每日一次口服吲达帕胺2.5 mg,和氢氯噻嗪(50 mg/d)进行双盲随机交叉实验,疗程为3个月。患者的尿钙排泄值分别从用药前的6.06 mmol/24 h和5.58 mmol/24 h显著下降至3.37 mmol/24 h和3.93 mmol/24 h,两者之间有显著性差异。另外,吲达帕胺对枸橼酸盐的尿排泄几乎没有影响,副作用比氢氯噻嗪轻。更可喜的是,12例患者服用吲达帕胺的4~5年中没有一例有新的结石生成。因此,吲达帕胺比氢氯噻嗪更适合于治疗高尿钙症的长期应用。
        9. 对电解质的影响[19,25,26]
            吲达帕胺对血清电解质(钠、镁、钙等),红细胞中的钠、钾、镁,尿中的钠、镁等影响很小;吲达帕胺能使血钾水平降低,但钾离子水平仍在正常范围且不随疗程延长而进行性下降。
        10. 对糖代谢的影响[2]
           吲达帕胺在治疗剂量下,对胰岛素水平和血糖无明显影响。欧洲各国及日本对4000例高血压患者的研究结果表明,口服吲达帕胺2.5 mg/日持续3年以上,空腹血糖水平没有变化。吲达帕胺抗高血压的效力也不受糖尿病的影响,且患者耐受良好。
        11. 对心肌缺血和再灌注损伤超微结构的保护作用[27]
            吲达帕胺具有对心肌缺血和再灌注损伤超微结构的保护作用。Sohar Modhieddine等已研究证实,吲达帕胺对离体缺血和再灌注鼠心的超微结构具有保护作用。吲达帕胺的心肌保护作用机制可能有:
        ① 抗氧化和清除氧自由基作用。
        ② 抗血小板聚集性作用。
        ③ 扩张血管,降低外周阻力作用。
        ④ 降低细胞对Ca离子的摄取。
        12. 不良反应[2,28,29]
           不良反应少见。文献中经常报道的有多尿、乏力、头晕、头痛、嗜睡、耳鸣、恶心、崐呕吐、上腹部不适、便秘等,且大多在连续服药过程中自行消失。体位性低血压、肌痉挛、失眠亦有报道,但极少见。
            参考文献
        1. Mimran A, et al. The antihypertensive action of indapamide:results of a French multicentre study of 2 184 ambulant patients.Postgrad Med  J 1981;57(suppl 2):60.
        2. 严晓伟,等.吲达帕胺对高血压患者血浆 前列腺素类物质的影响.中华心血管病杂志 1992;20(6):345.
        3. 刘力生,等主编.临床高血压病学.第1 版.天津科学技术出版社 1990:294~8.
        4. 方 平,等.吲达帕胺对高血压病患者血 磷的影响.中华心血管病杂志 1993;21 (2):103.
        5. Cerey PA, Sheridan DJ, Cordoue A, et al. Effect of indapamide on left ventricular hypertrophy in hypertension A meta analysis. AM.J. Cardio.,1996; 77(6):178 
        6. Curry CL, Robinson H, Brown R, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertention: Results of 6 month treatment with indapamide. Am. J.Hepertens., 1996; 9(8): 82~832 
        7. 覃顺寿,刘安祥,肖丽华.吲达帕胺对原发性高血压降压疗效及对左室肥厚的逆转研究.中国医院药学杂志,1996;16(12):535~536 
        8. 陈鲁原,林曙光.吲达帕胺和尼群地平对高血压患者左室肥厚及功能影响对比性实验.中国临床药理学杂志,1994;10(4):211~214 
        9.  R Senior, J Limbs, M Bory, et al. Indapamide reduces hyperiensive left ventricular hypertrophy: An international multicenter study. J